“阿爾茨海默病藥物研發(fā)的“死亡谷”里，一款曾被譽(yù)為國產(chǎn)創(chuàng)新藥希望、又深陷科學(xué)爭議的明星藥物，正在等待它的救贖。”
12月15日，復(fù)星醫(yī)藥宣布收購綠谷醫(yī)藥，其核心產(chǎn)品甘露特鈉膠囊也將納入復(fù)星醫(yī)藥創(chuàng)新藥品管線。這一消息在醫(yī)藥圈引發(fā)震動(dòng)。憑借著深厚的全球研發(fā)能力和中樞神經(jīng)領(lǐng)域日益完善的創(chuàng)新藥械矩陣，復(fù)星醫(yī)藥能否讓這款命運(yùn)多舛的藥物重獲新生，從而破解現(xiàn)有阿爾茨海默病（AD）治療藥物療效欠佳的困局，成為行業(yè)關(guān)注的焦點(diǎn)。
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甘露特鈉膠囊的困局：從高光到停產(chǎn)
綠谷醫(yī)藥的甘露特鈉膠囊曾是中國醫(yī)藥行業(yè)的一款“明星藥”。2019年11月，這款藥物獲有條件批準(zhǔn)上市，填補(bǔ)了17年來全球阿爾茨海默病領(lǐng)域無新藥獲批的空白。這在當(dāng)時(shí)被業(yè)內(nèi)視為一個(gè)“核爆”級(jí)的事件。
然而，圍繞甘露特鈉膠囊的爭議從未停止。知名科學(xué)家饒毅的公開質(zhì)疑讓它陷入科學(xué)“羅生門”。核心爭議點(diǎn)在于其III期臨床試驗(yàn)僅36周，且僅以阿爾茲海默病AS-Cog評(píng)分這一單一指標(biāo)作為主要療效指標(biāo)。
更嚴(yán)峻的是，甘露特鈉膠囊的藥品注冊(cè)證已于2024年11月到期，且未能成功轉(zhuǎn)為完全批準(zhǔn)。據(jù)悉，綠谷醫(yī)藥已于2025年停產(chǎn)該藥，同步關(guān)閉了相關(guān)辦公區(qū)和生產(chǎn)區(qū)。
更深層次的問題在于，綠谷醫(yī)藥作為一家Biotech公司，在應(yīng)對(duì)如此復(fù)雜、全球矚目的神經(jīng)退行性疾病臨床試驗(yàn)上，顯露出經(jīng)驗(yàn)和資源的不足。從其國際多中心臨床試驗(yàn)于2022年暫停，到最終未能完成國家藥監(jiān)局的上市后研究要求而導(dǎo)致注冊(cè)證無法續(xù)期，這一系列挫折清晰地表明，將一款基于顛覆性理論的藥物推向成熟，不僅需要科學(xué)假說，更需要一個(gè)強(qiáng)大、穩(wěn)健的全球化臨床開發(fā)與注冊(cè)體系作為支撐。
這正是綠谷醫(yī)藥的“阿喀琉斯之踵”，也恰恰是復(fù)星醫(yī)藥可能為其帶來的最大價(jià)值。
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收購價(jià)值與臨床需求
作為神經(jīng)退行性疾病的代表性病癥，阿爾茨海默病已成為嚴(yán)重威脅老年人群健康和生活質(zhì)量的主要疾病之一。隨著我國人口老齡化進(jìn)程的加快，阿爾茲海默病患者越來越多。《2025中國阿爾茨海默病報(bào)告》數(shù)據(jù)顯示，2021年，中國現(xiàn)存的阿爾茨海默病及其他癡呆患病人數(shù)近1700萬例，患病率略高于全球平均水平，由于缺乏針對(duì)明確病因機(jī)制的治療藥物，當(dāng)前仍有巨大的未被滿足的臨床需求。
在甘露特鈉膠囊上市前，臨床可用的僅有一些傳統(tǒng)老藥，如膽堿酯酶抑制劑和NMDA受體拮抗劑。它們能幫助控制癥狀、改善患者的生活質(zhì)量，但無法阻斷或逆轉(zhuǎn)大腦中Aβ斑塊、Tau蛋白纏結(jié)等核心病理變化，也不能逆轉(zhuǎn)或減緩疾病進(jìn)程。因此，病情仍會(huì)隨時(shí)間推移而惡化。雖然近幾年有2款淀粉樣蛋白（Aβ）單抗藥物獲批（侖卡奈單抗和多奈單抗），但這兩款抗體藥物用于早期阿爾茲海默病患者的III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，用藥18個(gè)月時(shí)的療效相對(duì)于安慰劑組的差異值很小，沒有達(dá)到最小臨床重要差異的一半，且臨床應(yīng)用面臨諸多挑戰(zhàn)：包括癥狀性/嚴(yán)重淀粉樣蛋白相關(guān)影像學(xué)異常（ARIA）風(fēng)險(xiǎn)、需頻繁進(jìn)行安全監(jiān)測、依賴輸液中心及高昂的治療費(fèi)用等問題，限制了治療可及性。甘露特鈉膠囊所代表的“腦腸軸”機(jī)制作為一條差異化的科學(xué)路徑，若能通過更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼?yàn)驗(yàn)證，反而可能避開最擁擠、失敗率最高的賽道，形成錯(cuò)位競爭。
甘露特鈉膠囊突破了傳統(tǒng)在β-淀粉樣蛋白和Tau 蛋白路徑上的研發(fā)框架，創(chuàng)新性地提出“腦-腸軸”機(jī)制，通過調(diào)節(jié)腸道菌群失衡、減少神經(jīng)炎癥，從而改善輕度至中度阿爾茨海默病患者的認(rèn)知功能。
該理論認(rèn)為，腸道微生物群通過免疫調(diào)節(jié)、代謝活動(dòng)以及向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的信號(hào)傳遞，影響神經(jīng)炎癥、β-淀粉樣蛋白沉淀和tau蛋白磷酸化等阿爾茲海默病病理過程。
這一理論近年來得到越來越多科學(xué)研究的支持。
2025年3月，復(fù)旦大學(xué)趙興明教授團(tuán)隊(duì)在《Molecular Psychiatry》發(fā)表的研究證實(shí)，腸道菌群可以通過“微生物群-腸-腦軸”影響神經(jīng)炎癥、β-淀粉樣蛋白沉淀和tau蛋白磷酸化等臨床前病理過程，有望為阿爾茲海默病的早期無創(chuàng)診斷提供新途徑。
該研究基于腸道菌群的診斷模型表現(xiàn)出強(qiáng)大能力，為“腦病腸診”提供了新策略。
從目前已開展的國內(nèi)臨床數(shù)據(jù)來看，無論是單藥治療，還是聯(lián)合/序貫治療，甘露特鈉膠囊都能讓患者獲益，主要特點(diǎn)是具備“緩解癥狀和改變病程進(jìn)展”的雙重潛力，且安全性與治療依從性較好。根據(jù)2021年3月國際期刊Alzheimer‘s Research & Therapy（《阿爾茨海默病研究與治療》）上發(fā)布的甘露特鈉膠囊中國境內(nèi)III期臨床試驗(yàn)結(jié)果（入組818例患者），該藥品對(duì)輕中度阿爾茨海默病患者的認(rèn)知功能有明確的改善作用，尤其對(duì)中度患者效果更明顯。
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復(fù)星醫(yī)藥的中樞神經(jīng)系統(tǒng)領(lǐng)域布局
收購綠谷醫(yī)藥并非復(fù)星醫(yī)藥在中樞神經(jīng)領(lǐng)域的首次落子。相反，這與其在該領(lǐng)域的長期戰(zhàn)略布局高度契合。神經(jīng)退行性疾病發(fā)病機(jī)制普遍十分復(fù)雜，病程時(shí)間長，治愈難度大，針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病領(lǐng)域未被滿足的臨床需求，復(fù)星醫(yī)藥正持續(xù)豐富產(chǎn)品組合，本次收購后，已形成奧吡卡朋膠囊、FXS4983、甘露特鈉膠囊、磁波刀等產(chǎn)品的藥械協(xié)同創(chuàng)新模式。
在創(chuàng)新藥方面，復(fù)星醫(yī)藥引進(jìn)的新一代（第三代）兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑奧吡卡朋膠囊是首個(gè)被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的可作為治療成人帕金森病患者劑末癥狀波動(dòng)的聯(lián)合用藥的藥物。目前，奧吡卡朋膠囊已在博鰲樂城等先行先試區(qū)域?qū)崿F(xiàn)落地應(yīng)用，通過特許準(zhǔn)入政策進(jìn)入臨床處方，為未來在全國范圍內(nèi)的推廣提供了實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。
2025年7月，復(fù)星醫(yī)藥與紐科達(dá)成戰(zhàn)略合作，獲得了用于延緩阿爾茨海默病疾病進(jìn)程的小分子口服藥物AR1001（項(xiàng)目代號(hào)：FXS4983）在中國境內(nèi)及港澳地區(qū)開發(fā)、注冊(cè)、生產(chǎn)及商業(yè)化權(quán)利。截至目前，AR1001用于治療早期阿爾茨海默病的全球多中心（包括中國境內(nèi)）的臨床試驗(yàn)III期正在進(jìn)行中，初步顯示有改善認(rèn)知功能的潛力。
創(chuàng)立三十多年來，復(fù)星醫(yī)藥始終聚焦未被滿足的臨床需求，持續(xù)加強(qiáng)創(chuàng)新研發(fā)投入，公司在實(shí)體瘤、血液瘤、免疫炎癥等核心治療領(lǐng)域已形成競爭優(yōu)勢(shì)，并積極向慢病（心腦血管、腎臟與代謝）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)領(lǐng)域拓展布局。本次交易是復(fù)星醫(yī)藥圍繞神經(jīng)退行性疾病診療布局的又一舉措，將進(jìn)一步豐富公司中樞神經(jīng)領(lǐng)域的在研管線，增厚創(chuàng)新品種。
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前路挑戰(zhàn)與積極意義
阿爾茨海默病藥物研發(fā)成功率歷來極低，就連諾和諾德旗下備受關(guān)注的GLP-1藥物司美格魯肽（Semaglutide），其在阿爾茨海默病的兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)也未能達(dá)到主要終點(diǎn)。此前，輝瑞、羅氏、強(qiáng)生、渤健等跨國藥企，均有在阿爾茨海默病領(lǐng)域折戟的經(jīng)歷，其根本原因在于阿爾茨海默病的病因和發(fā)病機(jī)制仍未明確，即便主流的Aβ與tau蛋白異常假說也屢遭質(zhì)疑。
這對(duì)甘露特鈉膠囊未來臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)提出了更高要求。甘露特鈉膠囊重新開展商業(yè)化生產(chǎn)和銷售前，還需完成目前尚在開展的上市后確證性臨床試驗(yàn)并獲得國家藥品審評(píng)部門再注冊(cè)批準(zhǔn)。
復(fù)星醫(yī)藥表示，目前，研究團(tuán)隊(duì)正在積極開展甘露特鈉膠囊上市后確證性臨床試驗(yàn)。后續(xù)，復(fù)星醫(yī)藥將攜綠谷醫(yī)藥團(tuán)隊(duì)在藥品審評(píng)部門的指導(dǎo)下，有序嚴(yán)謹(jǐn)推進(jìn)上市后確證性臨床試驗(yàn)的，以期盡快實(shí)現(xiàn)再注冊(cè)獲批，惠及更多阿爾茨海默病患者。
盡管面臨挑戰(zhàn)，但復(fù)星醫(yī)藥的此次收購可能具有深遠(yuǎn)意義。阿爾茨海默病作為多致病因素的老年疾病，很可能需要像甘露特鈉膠囊這樣的多機(jī)制、多靶點(diǎn)藥物。
阿爾茨海默病藥物發(fā)現(xiàn)基金會(huì)首席科學(xué)官Howard Fillit博士指出：“現(xiàn)有抗淀粉樣蛋白藥物僅能減緩約30%的認(rèn)知衰退，針對(duì)其他通道的療法對(duì)于解決剩余70%的問題至關(guān)重要。”
這一觀點(diǎn)為甘露特鈉膠囊這樣的非Aβ靶點(diǎn)藥物提供了發(fā)展空間。
阿爾茨海默病藥物研發(fā)領(lǐng)域猶如一個(gè)巨大的黑洞，綠谷醫(yī)藥身陷困境，甘露特鈉膠囊命運(yùn)懸而未決，而復(fù)星醫(yī)藥的入局可能成為關(guān)鍵變量。
在阿爾茨海默病治療領(lǐng)域，科學(xué)探索的多樣性本身就具有價(jià)值。“腦-腸軸”理論作為一個(gè)有潛力的新方向，需要更多嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)驗(yàn)證。
無論最終結(jié)果如何，復(fù)星醫(yī)藥此舉都體現(xiàn)了中國醫(yī)藥企業(yè)挑戰(zhàn)世界難題的決心與勇氣。